Hodgkinov limfom, koji se zove i Hodgkinova bolest je potencijalno izlečiv limfom sa različitim histološkim i biološkim ponašanjem, kao i različitim kliničkim karakteristikama. Bolest se definiše u vidu njenih mikroskopskih pojava (histologija) i ekspresije markera površine ćelija (imunofenotip).
Da bi se izvršila dijagnoza Hodgkinovog limfoma, uvek je potrebna histološka procena, pa se u tu svrhu preporučuje eksciziona biopsija limfnog čvora. Različite studije snimaka, koriste se kako bi se odredila faza bolesti.
Lečenje Hodgkinovog limfoma se postiže multiagentnom hemoterapijom, sa ili bez zračenja. Ovakvim načinom lečenja se uvek pokušavaju uravnotežiti rizici od neuspeha sa rizicima neželjenih efekata.
Svetska zdravstvena organizacija klasifikuje Hodgkinov limfom na pet grupa ili tipova. U klasičan Hodgkinov limfom spadaju nodularno sklerozni, mešovito celularni, sa smanjenim brojem limfocita i onaj bogat limfocitima. Peti tip Hodgkinovog limfoma (nodularno limfocitno predominantni Hodgkinov limfom – NLPHL) se razlikuje zbog svojih jedinstvenih kliničkih karakteristika i drugačije paradigme tretmana.
Kada je u pitanju klasični Hodgkinov limfom, onda je prisutna neoplastična ćelija poznata kao Reed-Sternbergova ćelija. Ova ćelija sadrži samo 1-2 % od ukupne mase tumorskih ćelija. Ostatak se sastoji od različitih reaktivnih, mešovitih inflamatornih ćelija, koje se sastoje od limfocita, plazma ćelija, neutrofila, eozinofila i histiocita.
Većina Reed-Sternbergovih ćelija potiču od B ćelija, koje su izvedene iz germinalnih centara limfnih čvorova, ali više ne mogu da proizvode antitela. Slučajevi Hodgkinovog limfoma u kojima su Reed-Sternbergove ćelije po poreklu T ćelije su veoma retki, i obuhvataju svega 1-2 % klasičnih Hodgkinovih limfoma.
Reed-Sternbergove ćelije konzistentno izražavaju takozvane CD30 u CD15 antigene. CD30 je marker aktivacije limfocita koji se izražava reaktivnim i malignim limfoidnim ćelijama i identifikovan je kao antigen površine ćelije Reed-Sternbergovih ćelija. CD15 je marker kasnih granulocita, monocita i aktiviranih T ćelija koje nisu normalno izražene ćelijama B linije.
Dakle, klasični Hodgkinov limfom je klasifikovan na sledeći način:
- nodularno sklerozni Hodgkinov limfom (NSHL);
- mešovito celularni Hodgkinov limfom (MCHL);
- Hodgkinov limfom sa smanjenim brojem limfocita (LDHL);
- klasični Hodgkinov limfom bogat limfocitima (LRHL).
Nodularno sklerozni Hodgkinov limfom
Kod ovog tipa limfoma, koji inače čini 60-80% svih slučajeva Hodgkinovog limfoma, morfologija pokazuje nodularni obrazac. Širok opseg fibroze deli čvor na nodule. Kapsula je zadebljala. Karakteristična ćelija je lakunarnog tipa Reed-Sternbergove ćelije, koja ima monolobirano ili multilobirano jezgro, malo jezgarce i izuzetno bledu citoplazmu.
Ovaj tip limfoma se često primećuje kod adolescenata i mlađih ljudi. Obično uključuje i medijastinum i druga supradijafragmatička mesta.
Mešovito celularni Hodgkinov limfom
Kod ovog limfoma, koji čini 15-30 % slučajeva, infiltrat je obično difuzan. Reed-Sternbergove ćelije su klasičnog tipa.
Ovaj tip limfoma obično pogađa abdominalni limfni čvor i slezinu. Pacijenti sa ovom histologijom tipično imaju uznapredovali stadijum bolesti sa sistemskim simptomima. MCHL je histološki tip koji je najčešće viđen kod pacijenata sa HIV virusnom infekcijom.
Hodgkinov limfom sa smanjenim brojem limfocita
LDHL čini manje od 1 % slučajeva. Infiltrat kod ove vrste limfoma je difuzan i često se pojavljuje hipocelularno. Veliki broj Reed-Sternbergovih ćelija i bizarnih sarkomatoznih varijanti je prisutan.
LDHL je povezan sa starijim ljudima i sa onima koji imaju HIV pozitivan status. Kod pacijenata se primećuje uznapredovala faza bolesti. Proteini Epštajn-Barovog virusa su izraženi u mnogim od ovih tumora. Mnogi slučajevi ovog Hodgkinovog limfoma koji su dijagnostikovani u prošlosti zapravo nisu bili Hodgkinovi limfomi.
Klasičan Hodgkinov limfom bogat limfocitima
LRHL čini 5 % slučajeva. Kod ove vrste limfoma se primećuju Reed-Sternbergove ćelije klasičnog ili lakunarnog tipa, sa pozadinskim infiltratom limfocita.
Ovaj limfom zahteva imunohistohemijsku dijagnozu. Neki slučajevi mogu imati nodularni obrazac. Klinički, obrasci prikaza i preživljavanja su slični kao kod MCHL.
Nodularno limfocitno predominantni Hodgkinov limfom
NLPHL limfom čini 5 % slučajeva. On je poseban klinički entitet i ne smatra se klasičnim Hodgkinovim limfomom. Tipične Reed-Strenebrgove ćelije su ili retke ili odsutne kod ovog limfoma. Umesto toga, limfocitne i histoicitne ćelije ili “kokičaste ćelije”, vide se u pozadini zapaljenskih ćelija, koje su pretežno benigni limfociti. Za razliku od Reed-Sternbergovih ćelija, ove ćelije su pozitivne za antigene B ćelija, kao što su CD20 i negativne za CD15 i CD30.
Dijagnoza NLPHL limfoma mora biti podržana imunohistohemijskim studijama, jer može izgledati slično kao LRHL ili čak neki ne-Hodgkinovi limfomi.
Poreklo Hodgkinovog limfoma
Prava etiologija Hodgkinovog limfoma nije poznata. Infektivni agensi, naročito Epštajn-Barov virus, mogu biti uključeni u patogenezu. U zavisnosti od studije, podaci pokazuju da do 30 % klasičnog Hodgkinovog limfoma može biti pozitivno na Epštajn-Barove proteine. Pored toga, studija kontrole slučaja podržava povećan rizik od klasičnog Hodgkinovog limfoma posle infekcije Epštaj-Barovim virusom, sa rizikom od oko 1 na 1000 slučajeva.
Incidenca pozitivnosti na Epštajn-Barov virus varira u zavosnosti od podvrste limfoma. Nodularno limfocitno predominantni Hodgkinov limfom retko izražava Epštajn-Barove proteine, dok je u klasičnom Hodgkinovom limfomu pozitivnost više uobičajena i to u mešovito celularnoj varijanti. U svakom slučaju, tačan mehanizam po kom Epštajn-Barov virus može da dovede do Hodgkinovog limfoma nije poznat.
HIV pozitivni pacijenti takođe imaju veću incidenciju Hodgkinovog limfoma u poređenju sa HIV negativnim pacijentima. Međutim, Hodgkinov limfom se ne smatra AIDS definišućom neoplazmom.
Genetska predispozicija igra ulogu u nastanku Hodgkinovog limfoma. Približno 1 % pacijenata sa Hodgkinovim limfomom ima porodičnu istoriju ove bolesti, a rođaci pogođenog pacijenta imaju 3 do 7 puta povećan rizik od razvoja ove bolesti.
Postoje i neki dokazi da NSHL može biti rezultat atipičnog imunološkog odgovora na virus ili neki drugi okidač, kod pojedinaca sa genetskom predispozicijom za takav odgovor.
Kako klinički izgleda Hodgkinov limfom?
Karakteristike Hodgkinovog limfoma mogu uključivati sledeće:
- može biti prisutna asimptomatična limfadenopatija;
- konstitucionalni simptomi: neobjašnjiv gubitak težine u roku od 6 meseci, neobjašnjiva temperatura i groznica kod oko 40 % pacijenata;
- intermitentna groznica je primećena u probližno 35 % slučajeva;
- retko se primećuje klasična Pel-Epštajnova groznica (visoka temperatura traje 1-2 nedelje, a prati je afebrilni period od 1-2 nedelje);
- bol u grudima, kašalj, kratak dah, ili kombinacija ovih simptoma može biti prisutna;
- može biti prisutan pruritus;
- bol u leđima ili bol u kostima se mogu pojaviti, ali retko.
Porodična istorija bolesti može biti od pomoći, kod nodularne sklerozne vrste koja ima jaku genetsku komponentu.
Fizički pregled
Rezultati fizikalnog pregleda kod Hodgkinovog limfoma uključuju sledeće:
- palpabilna, bezbolna limfodenopatija može se videti u vratnom delu, pod pazuhom, a manje na preponama;
- mogu biti prisutne splenomegalije i/ili hepatomegalije;
- sindrom superiorne vene kava se može razviti kod pacijenata sa masivnom medijastinalnom limfadenopatijom;
- simptomi ili znaci centralnog nervnog sistema mogu biti prisutni zbog paraneoplastičnih sindroma, uključujući degeneraciju cereberala, neuropatiju ili multifokalnu leukoencefalopatiju.
Pristupna razmatranja
Pacijentova istorija i fizički pregled su veoma važni za dijagnozu, ali osnova za determinaciju najboljeg tretmana za Hodgkinov limfom mora biti precizno poestavljena. Snimanje, biopsija i procena prognostičkih faktora su neophodni za pravilno određivanje načina lečenja. Hematološke i studije hemije krvi mogu otkriti nespecifične nalaze kod pacijenata sa Hodgkinovim limfomom, a one mogu biti povezane sa obimom bolesti. Neki od ovih nalaza se koriste kao prognostički faktori.
Ranije su laparatomija i laparaskopija bile korišćene kao standard u dijagnozi Hodgkinovog limfoma, ali sa savremenim načinima snimanja ove procedure nisu potrebne.
Laboratorijske analize
Proverava se kompletna krvna slika za anemiju (nizak broj crvenih krvnih zrnaca), za limfopeniju (nizak broj belih krvnih zrnaca), za višak neutrofila ili eozinofila.
Anemija povezana sa Hodgkinovim limfomom je uglavnom anemija hronične bolesti. Međutim, to može biti rezultat angažovanja koštane srži od strane tumora ili, veoma retko može dolaziti zbog prisustva autoantitela. Broj trombocita može biti uvećan ili smajen.
Stopa sedimentacije eritrocita kao generalni marker inflamacije može biti uvećana kod Hodgkinovog limfoma. Povišena sedimentacija eritrocita je povezana sa lošijom prognozom. Međutim, stopa sedimentacije eritrocita je nespecifičan test koji ne bi trebalo da bude korišćen za skrining Hodgkinovog limfoma.
Laktat dehidrogenaza se može povećati. Nivoi laktat dehidrogenate mogu biti u korelaciji sa mnogim bolestima.
Kreatinin (serum) može biti povišen u retkim slučajevima nefrotičnog sindroma koji je povezan sa Hodgkinovim limfomom. Nivoi alkalne fosfataze se mogu povećati zbog prisustva jetre ili učešća kostiju. Drugi neuobičajeni laboratorijski nalazi uključuju hiperkalcemiju, hipernatremiju i hipoglikemiju (zbog prisustva insulinskih antitela).
Test za virus humane imunodeficijencije (HIV) je važan u dijagnozi i prognozi Hodgkinovog limfoma, zbog antiretroviralnih terapija koje mogu poboljšati ishod bolesti kod HIV pozitivnih pacijenata. Takođe, treba razmotriti i skrining za hepatitis B i C.
Nivoi seruma citokina i rastvorljivog CD25 koreliraju sa opterećenjem tumora, sistemskim simptomima i prognozama, ali se ove studije uglavnom rade u specijalnim situacijama ili u kontekstu kliničkog ispitivanja.
Snimanja
Snimanja su važna zbog preciznog postavljanja dijagnoze Hodgkinovog limfoma. Ove studije uključuju rendgenske snimke, CT (kompjuterizovane tomografije) i PET skeniranje (positron emission tomography).
Pored toga, snimanja pomažu da se definiše opseg bolesti da bi se prognozirale implikacije. Definicija jake bolesti varira, ali se u principu definiše kao nodalno uvećanje veće od 10 cm i medijastinalno uvećanje veće od jedne trećine torakalnog prečnika.
Biopsija i histološki nalazi
Uvek je potrebna histološka dijagnoza Hodgkinovog limfoma. Eksciziona biopsija limfnog čvora se preporučuje zbog arhitekture limfnog čvora i njene važnosti za histološku klasifikaciju. Kada je prisutan pacijent sa vratnom limfadenopatijom i postoji rizik od vratnog kancera ili kancera glave, kao početni dijagnostički korak se savetuje aspiracija tankim iglama, praćena ekscizionom biopsijom ako je isključena skvamozna ćelijska histologija.
Biopsija koštane srži je indikovana u nekim slučajevima. Uključenost koštane srži je uobičajenija kod starijih pacijenata i kod onih sa uznapredovalom bolešću i sistemskim simptomima.
Uzimanje uzorka pleuralnog izliva pomoću toracenteze i ispitivanje dobijenih ćelija može biti korisno u proceni Hodgkinovog limfoma.
Procenu centralnog nervnog sistema pomoću lumbalne punkcije i magnetne rezonance treba izvršiti ako su prisutni simptomi ili znaci uključivanja CNS-a. Uključivanje CNS-a sa Hodgkinovim limfomom je izuzetno retko, ali je prijavljeno.
Upravljanje bolešću i lečenje
Lečenje Hodgkinovog limfoma je prilagođeno tipu i stadijumu bolesti. Hodgkinov limfom se smatra izlečivim malignitetom, ali terapije koje se primenjuju tokom lečenja ove bolesti mogu imati značajnu dugotrajnu toksičnost.
Opšti modaliteti lečenja uključuju terapiju zračenjem, indukcionu hemoterapiju, spasavajuću (salvage) hemoterapiju i transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.
Sadašnji načini lečenja Hodgkinovog limfoma pokušavaju da maksimiziraju odnos rizika i koristi od lečenja. Tretman se fokusira na prilagođavanje terapije svakom pacijentu prema starosti, riziku od kratkotrajne i dugotrajne toksičnosti i riziku od ponovne pojave.
Kratkotrajna toksičnost varira u odnosu na režim i modalitet hemoterapije, zračenja, kombinacije oba i transplantacije matičnih ćelija. Kratkotrajna toksičnost uključuje sledeće:
- hematološku toksičnost, anemiju, trombocitopeniju, povećan rizik od infekcije;
- plućnu toksičnost, posebno ako se koriste bleomicin ili torakalno zračenje;
- srčanu toksičnost od terapije antraciklinom;
Dugotrajna toksičnost varira u zavisnosti od starosne dobi pacijenta i režima lečenja. Uopšteno, što je stariji pacijent, to je manja zabrinutost za dugotrajnu toksičnost.
